Sekolah Menengah Kebangsaan (P) St.George (SMKPSG) telah ditubuhkan pada tahun 1884, bertempat di verandah rumah Manse, iaitu kediaman Puan Biggs, isteri Reverend L. Courtier Biggs, Chaplin, Kolonial Gereja St.George, Pulau Pinang. Sekolah ini dinamakan sempenanya.

Pada tahun 1885, SMKPSG telah dibina bertujuan untuk memberikan pendidikan Inggeris kepada pelajar-pelajar perempuan serta dilatih mengikut sistem 3M. Para pelajar yang lebih tua pula bersedia mengambil Peperiksaan Tempatan Junior atau Senior Cambridge.

Sekolah ini kemudiannya dipindahkan ke sebuah bangunan yang terletak bersebelahan dengan Hotel E&O di Lebuh Farquhar (Jabatan Kebajikan Masyarakat). Pada peringkat awal penubuhannya, sekolah ini dikelolakan oleh satu Lembaga Pemegang Amanah yang dilantik oleh kerajaan Inggeris. Penubuhan sekolah ini mendapat sebahagian sumbangan daripada ahli gereja St.George.

Pada tahun 1909, sekolah ini telah diambil alih oleh pihak Inggeris dan diberi nama ‘Sekolah Perempuan Kerajaan Inggeris’. Sebuah bangunan sekolah baru dibina di Jalan Northam manakala asrama masih terletak di Lebuh Farquhar. Sekolah campuran diperkenalkan pada tahun 1916 tetapi dibatalkan pada tahun 1920. Nama sekolah kemudian ditukar kepada nama asalnya apabila dipindahkan ke Jalan Sultan Ahmad Shah. Latihan jasmani dan tarian ballroom mula diajar pada tahun 1922 manakala pada tahun 1924, perpustakaan sekolah mula ditubuhkan dengan Cik Waugeh sebagai tenaga pengasasnya.

Seterusnya, Persatuan Bekas Pelajar ditubuhkan pada tahun 1930 dan pada tahun 1937 pula, pakaian seragam sekolah diperkenalkan. Pasukan permainan sekolah dilancarkan semula pada tahun yang sama. Kesemuanya berjumlah empat buah rumah, iaitu Cavell, Fry, Johnson (Buss) dan Nightingale.

Majalah sekolah yang pertama diterbitkan pada 1938 manakala cogan kata sekolah diumumkan sebagai ‘Aut Viam Inveniam Aut Faciam’ yang bermaksud ‘Di mana ada kemahuan, di situ ada jalan’. Cogan kata ini dipilih oleh Puan Parfitt, editor pertama majalah tersebut.

Lembaga Pengawas Sekolah ditubuhkan pada tahun 1930. Sekolah ini kemudiannya diberhentikan sementara waktu pada zaman pemerintahan Jepun di Malaya pada tahun 1941 hingga 1945.

Pada Oktober 1945, sekolah telah dibuka semula dengan ahli yang semakin ramai. Pada Julai 1953, batu asas sekolah ini telah sempurna diletakkan. Pada tahun 1954, SMKPSG telah dibuka dengan rasminya oleh Lady McGilavary serta pakaian seragam dengan gaun putih bertali pinggang merah mula dikuatkuasakan.

Pada tahun 1956, kelas Tingkatan Enam untuk kedua-dua aliran Sains dan Sastera telah berjaya dibuka di sekolah ini.